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? 胰腺癌是一種惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤,因其極低的存活率和極短的生存期而被稱為“癌癥之王”。據(jù)統(tǒng)計,胰腺癌的5年生存率不足10%,而且預(yù)后極差。
?此前,對于胰腺癌的診斷缺乏有效手段,既沒有有效的靶向藥,也沒特異的標志物可辨認,患者被確診時,通常就已經(jīng)進入中晚期,且大部分已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移擴散。胰腺癌的早期診斷和靶向治療,一直是科學(xué)家攻關(guān)的方向。
?好消息是,中美科學(xué)家終于聯(lián)手找到了胰腺癌的“致命弱點”。日前,南方科技大學(xué)化學(xué)系副教授田瑞軍團隊聯(lián)合美國索爾克研究所癌癥中心主任東尼·亨特團隊在《自然》雜志發(fā)表研究論文。他們開發(fā)并應(yīng)用整合蛋白質(zhì)組學(xué)策略,發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)胰腺癌細胞和星狀細胞之間信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵因子白血病抑制因子(LIF),并系統(tǒng)地驗證了其作為胰腺癌治療靶點和生物標志物的可行性。
?“基于該項研究開發(fā)的整合蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略,為更好地理解腫瘤微環(huán)境中的細胞間信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)提供了新穎的系統(tǒng)水平研究工具,為探尋胰腺癌治療和診斷的分子靶標提供了重要可靠的線索?！碧锶疖妼Α吨袊茖W(xué)報》說。
?被“保護”的胰腺癌
?胰腺癌通常在早期不會引起可識別的癥狀,往往當它擴散到身體其他部位時才會被診斷出來,因此確診的患者大多是胰腺癌晚期,這也是胰腺癌生存率普遍低下的主要原因。
?為什么胰腺癌如此隱秘?原來胰腺癌細胞一直被包裹在一個“保護層”中。田瑞軍解釋道,胰腺癌細胞被大量的間質(zhì)細胞及其分泌的胞間基質(zhì)所包裹。這些間質(zhì)細胞形成厚厚的屏障,既保護癌細胞免受化療藥物和免疫監(jiān)控的攻擊,從而產(chǎn)生嚴重的耐藥性,又掩蓋了很多癌細胞的信號和生理副反應(yīng),從而大大減弱了其生理性癥狀,增加了疾病的檢測難度。
?研究者發(fā)現(xiàn),胰腺腫瘤微環(huán)境的間質(zhì)細胞層主要由星狀細胞(PSC)組成,其在胰腺癌發(fā)生發(fā)展過程中不斷增多,晚期胰腺腫瘤中的占比可高達90%,從而形成了明顯的腫瘤組織纖維化,以致胰腺癌腫瘤形貌顯白色且堅硬。學(xué)術(shù)界一直認為,這一特殊的腫瘤微環(huán)境特征可能是導(dǎo)致胰腺癌無有效靶向性藥物、無有效臨床標志物和高度耐藥性的罪魁禍首。
?另外,星狀細胞的激活始于胰腺癌發(fā)生的早期,故而潛在地可以為臨床檢測提供靈敏且豐富的蛋白因子。盡管星狀細胞與癌細胞間相互作用的重要性已被證實,但是具有顯著生理性功能的介導(dǎo)這一胞間通信的分泌因子尚未被發(fā)現(xiàn)。
?在項目啟動伊始,研究者獲得了來源于胰腺癌病人的星狀細胞系,期望通過蛋白質(zhì)組學(xué)策略尋找介導(dǎo)胰腺癌星狀細胞和癌細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵性分泌因子。
?找到潛在治療靶點
?研究者曾一度猜測星狀細胞通過特定的信號蛋白與腫瘤細胞交流,但不知道具體是哪些蛋白質(zhì)。在最新的研究中他們發(fā)現(xiàn),被激活的星狀細胞分泌一種叫作LIF的信號蛋白,它向腫瘤細胞傳遞刺激信號。
?據(jù)田瑞軍介紹,他們首先開發(fā)了應(yīng)用于研究腫瘤微環(huán)境中細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略,通過系統(tǒng)性地集成磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、分泌蛋白質(zhì)組學(xué)和蛋白相互作用組學(xué)策略,對源于星狀細胞的分泌因子及其作用于癌細胞引起的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化進行了系統(tǒng)解析,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化激活是癌細胞內(nèi)最顯著的分子變化,而星狀細胞分泌的LIF是導(dǎo)致這一分子事件的最關(guān)鍵旁分泌因子。
?為了準確地評估LIF在胰腺腫瘤微環(huán)境中的生理功效,研究者還在胰腺癌小鼠模型中通過遺傳學(xué)手段選擇性敲除LIF的受體膜蛋白LIFR,以阻斷LIF對癌細胞的潛在效應(yīng)。這種方式可以減緩胰腺腫瘤的惡性發(fā)展,從而延長小鼠的存活時間,并可增強化療藥“吉西他濱”的療效。研究者又進一步開發(fā)了針對LIF的特異性拮抗性單克隆抗體,結(jié)合吉西他濱或進一步聯(lián)合白蛋白紫杉醇及順鉑療法,同樣可以顯著延長KPC小鼠的存活。
?“目前,市場上仍沒有一種藥物是針對胰腺癌的有效靶向治療藥物。本研究結(jié)果中,從KPC小鼠模型的實驗結(jié)果來看,聯(lián)合使用我們的anti-LIF拮抗性單克隆抗體藥物以及吉西他濱,比單獨使用吉西他濱更能顯著性地延長KPC小鼠的存活時間。”田瑞軍說。
?更為重要的是,通過采用中美多中心和多種類型檢測手段(靶向性質(zhì)譜+高靈敏度酶聯(lián)免疫分析)相結(jié)合的方式,研究者對大量臨床組織樣品的分析發(fā)現(xiàn),與其他常見實體瘤相比,LIF的癌特異性高表達具有明顯的胰腺癌特異性。同時,病人血液中的LIF變化水平與藥理反應(yīng)的病理分析結(jié)果高度一致,由此證明其作為胰腺癌生物標志物的可行性。
?在多年與胰腺癌斗爭的過程中,目前唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的胰腺癌生物標志物是一種名為CA19-9的多糖。田瑞軍表示,將來可以使用CA19-9和LIF這兩種生物標志物的組合,更好地預(yù)測疾病階段和治療效果,抗LIF抗體治療可以與其他治療方法結(jié)合使用來治療胰腺癌。
?期待臨床試驗獲突破
?值得關(guān)注的是,基于本研究發(fā)現(xiàn)的LIF在胰腺癌中的關(guān)鍵性作用,加拿大Northern Biologics公司將胰腺癌納入其被FDA批準的LIF拮抗性單克隆抗體Ι期臨床試驗,并將胰腺癌作為重點適用病癥進行測試。
?Northern Biologics公司近期公布的Ι期臨床試驗數(shù)據(jù)表明,針對LIF的拮抗性單克隆抗體藥物對癌癥病人沒有顯著的毒副作用,但胰腺癌病人的獲益情況需要等待進一步的臨床試驗結(jié)果才能判斷,目前的臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)沒有發(fā)現(xiàn)潛在的臨床問題或風(fēng)險。
?田瑞軍表示,目前針對LIF的拮抗性單克隆抗體有兩種,其識別LIF及其受體膜蛋白復(fù)合物的位點不同。他們也正在積極推動另外一株針對LIF的拮抗性單克隆抗體的人源化等后續(xù)臨床前試驗,期望能夠為胰腺癌的治療提供更多的靶向性藥物選擇。
?“胰腺癌腫瘤微環(huán)境極為復(fù)雜,我們堅信里面有眾多互補性的細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有待發(fā)現(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)的從星狀細胞作用到癌細胞的LIF-LIFR通路只是其中一種?！碧锶疖姳硎?目前他們正在采用整合蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略,并聯(lián)合華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院膽胰外科主任秦仁義團隊,系統(tǒng)地解析胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成千上萬種潛在的受體膜蛋白—分泌配體蛋白復(fù)合物,預(yù)期從其中發(fā)現(xiàn)更多新的胰腺癌治療新靶點和生物標志物。
?基因組學(xué)曾一度給胰腺癌早期診斷和靶向藥物開發(fā)帶來希望,但經(jīng)過幾十年的努力,基因組學(xué)在早期診斷標記物和藥物開發(fā)方面始終沒有臨床運用方面的突破。免疫相關(guān)藥物和靶向藥物,如PD-L1等雖然在多個腫瘤中取得成功,但對胰腺癌仍不敏感。秦仁義表示,蛋白質(zhì)組學(xué)的出現(xiàn),特別是近年來各種新的蛋白質(zhì)組學(xué)策略,如磷酸化,分泌蛋白和蛋白相互作用組學(xué),給胰腺癌早期診斷標記物和靶向藥物開發(fā)帶來了新的希望。
?“胰腺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選是一項系統(tǒng)工程,應(yīng)該發(fā)揮多學(xué)科合作的優(yōu)勢。與國外相比,我國具有大量的臨床樣本。”秦仁義透露,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院膽胰外科已經(jīng)和南方科技大學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)團隊進行臨床和基礎(chǔ)研究平臺融合,正在進行大樣本的胰腺癌、IPMN和正?；颊咭认俳M織和血清樣本的篩選,旨在建立中國人特征性的胰腺癌蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫,開發(fā)新的臨床診斷標記物和藥物治療靶點。這些工作對提升我國胰腺癌診治水平具有重要意義。
?“由于蛋白質(zhì)是幾乎所有已知藥物的分子靶點,且是最為重要的疾病標志物之一,我們相信系統(tǒng)地整合蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)以及代謝組學(xué)等的多組學(xué)研究也會是未來胰腺癌分子機理系統(tǒng)水平研究的熱點方向。”田瑞軍說。(中國科學(xué)報 記者李惠鈺)
