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昆明信息港 記者勞學(xué)麗 魏紅江,現(xiàn)任云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng),云南省動(dòng)物基因編輯與體細(xì)胞克隆技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任,云南省異種器官移植工程研究中心主任,云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人。
條件艱苦,但從未放棄研究
魏紅江出生在云南省大理州洱源縣鄧川農(nóng)村,鄧川是大理州乃至云南省最重要的畜牧業(yè)養(yǎng)殖基地和奶制品生產(chǎn)基地。像這里的大多數(shù)家庭一樣,魏紅江家也養(yǎng)著牛,生活在這樣的環(huán)境中,魏紅江對(duì)牛、豬等動(dòng)物非常喜歡,從小就有濃厚的興趣,高考報(bào)考了云南農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧專(zhuān)業(yè),帶著興趣和感情學(xué)習(xí)。大學(xué)期間的魏紅江品學(xué)兼優(yōu),不僅被評(píng)為云南省十大杰出大學(xué)生,而且在大四時(shí)就被學(xué)校選派到日本鹿兒島大學(xué)農(nóng)學(xué)部進(jìn)行短期留學(xué)1年。1996年,魏紅江大學(xué)畢業(yè)留校工作。1998年4月-2004年3月在日本鹿兒島大學(xué)攻讀碩士和博士學(xué)位,獲農(nóng)學(xué)博士學(xué)位。2004年,魏紅江回母校云南農(nóng)業(yè)大學(xué)工作,用學(xué)校給的13萬(wàn)元錢(qián)作為啟動(dòng)資金,開(kāi)始組建實(shí)驗(yàn)室。
這之后是一段充滿(mǎn)困難和艱辛的歷程,起步階段的實(shí)驗(yàn)室缺少資金、沒(méi)有設(shè)備、沒(méi)有團(tuán)隊(duì)、也沒(méi)有項(xiàng)目。在這樣的情況下,魏紅江靠著滿(mǎn)腔的熱情和不懈的努力,借錢(qián)、借設(shè)備、找項(xiàng)目,慢慢開(kāi)始并維持了實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)轉(zhuǎn),在此基礎(chǔ)上,開(kāi)展了科研工作。2008年,實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)初步建立了豬的體細(xì)胞克隆技術(shù)體系,當(dāng)需要代孕母豬生產(chǎn)克隆豬的時(shí)候,遇到國(guó)內(nèi)豬價(jià)上漲,連幾頭代孕母豬也買(mǎi)不起,對(duì)繼續(xù)做下去幾乎失去了信心。正是這個(gè)時(shí)候,外交部在全國(guó)選派人員到日本工作,魏紅江經(jīng)學(xué)校推薦并經(jīng)過(guò)日本駐華大使館面試,正式赴日本工作。但是,到了日本,雖然暫時(shí)不讓自己為科研經(jīng)費(fèi)而煩惱,但是隨著在日本工作的時(shí)間一天一天的過(guò)去,魏紅江反而又擔(dān)心起國(guó)內(nèi)的研究,擔(dān)心再留在日本工作就意味著自己辛辛苦苦剛剛拉起的小科研團(tuán)隊(duì)和搭建好的初具雛形豬體細(xì)胞克隆平臺(tái)又付之東流,工作一年后,魏紅江決定回國(guó)繼續(xù)開(kāi)展自己的科研工作。2009年,同樣是艱難的一年,經(jīng)費(fèi)跟不上,科研條件很簡(jiǎn)陋,只有1臺(tái)顯微操作系統(tǒng),為了每天多做一些克隆胚胎,學(xué)生們幾乎都是輪流使用顯微操作系統(tǒng),連夜干活,希望在云南盡快出生第一頭克隆豬,這一年,魏紅江的壓力已達(dá)極限,經(jīng)常整夜失眠,頭頂上多處掉光頭發(fā),他真不知道什么時(shí)候會(huì)是一個(gè)盡頭。
世界上第一頭成活的孤雌生殖克隆豬在云南誕生
2010年,魏紅江及其團(tuán)隊(duì)獲得世界第一頭版納微型豬近交系體細(xì)胞克隆豬。取得了此項(xiàng)成果后,新華社等媒體開(kāi)始關(guān)注,實(shí)驗(yàn)室有了知名度,一些企業(yè)和單位前來(lái)合作,科研條件有了一些改善。
版納微型豬近交系的培育,經(jīng)38年連續(xù)高度近交形成。從1980年2月選組基礎(chǔ)群零世代,2003年已進(jìn)入20世代,2005年11月通過(guò)成果鑒定,專(zhuān)家委員會(huì)確認(rèn)這是世界上第一個(gè)培育成功的大型哺乳動(dòng)物近交系,將為生物醫(yī)學(xué)研究、異種器官移植、基因編輯動(dòng)物研究提供基因高度純合、遺傳背景清楚的大型哺乳動(dòng)物近交系。魏紅江及其團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)成果把云南的克隆技術(shù)水平提升到了一個(gè)高度。
2013年,研究團(tuán)隊(duì)獲得世界上第一頭孤雌生殖克隆豬。這一成果突破哺乳動(dòng)物孤雌生殖的理論極限,顛覆哺乳動(dòng)物有性生殖的慣性常識(shí),成功獲得世界首例成活的孤雌生殖克隆豬。世界上第一頭成活的孤雌生殖克隆豬在云南誕生,是生命的奇跡,既顯示了魏紅江實(shí)驗(yàn)室的實(shí)力,也昭示著云南在這一領(lǐng)域躋身于世界的前沿。
2014年,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列的嘗試和實(shí)驗(yàn),在昆明開(kāi)展了從豬到靈長(zhǎng)類(lèi)的心臟、腎臟異種移植,移植后的心臟和腎臟未發(fā)生免疫排斥反應(yīng),且心臟和腎臟都可以恢復(fù)功能:心臟恢復(fù)跳動(dòng),腎臟可使食蟹猴排尿。實(shí)驗(yàn)的成功為下一步從豬到人的異種器官移植奠定了基礎(chǔ)。之后,與全球首家利用豬胰島細(xì)胞治療糖尿病的上市公司-湖南賽諾生物科技有限責(zé)任公司合作,構(gòu)建胰島細(xì)胞異種移植供體豬,將“五星級(jí)豬”的胰島成功地移植到10位Ⅰ型糖尿病患者身上,基本重建了患者已喪失的胰島功能。該成果獲得2015年湖南省技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為該成果達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平,可以將合并有胰島功能衰竭的Ⅱ型糖尿病納入異種新生豬胰島移植臨床研究范圍。
邁出異種器官移植發(fā)展中充滿(mǎn)希望的第一步
2016年,云南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏紅江教授的研究團(tuán)隊(duì)與美國(guó)eGenesis公司楊璐菡、哈佛醫(yī)學(xué)院教授喬治·丘奇(George Church)、丹麥奧胡斯大學(xué)組建聯(lián)合課題組,開(kāi)始了科研攻關(guān)。中美合作的科研團(tuán)隊(duì)用新一代基因技術(shù)打靶方法根除了豬細(xì)胞里面所有的內(nèi)源性病毒活性后,在云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)平臺(tái)利用修改好的豬纖維細(xì)胞制造出豬胚胎,并植入母豬體內(nèi),最終在西南生物多樣性實(shí)驗(yàn)室誕生出世界首批內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被滅活的豬。該成果于2017年9月22日以封面文章發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)權(quán)威雜志《Science》上,頓時(shí)引起轟動(dòng),中外多家媒體爭(zhēng)相報(bào)道。英國(guó)劍橋大學(xué)伊恩·麥康奈爾教授評(píng)價(jià)說(shuō)這“是異種器官移植發(fā)展中充滿(mǎn)希望的第一步”。
魏紅江教授說(shuō):我的夢(mèng)想就是,在云南,把豬的器官移植到人身上。異種器官移植臨床化,一直是魏紅江夢(mèng)寐以求的目標(biāo)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),全世界每年有幾百萬(wàn)人需器官移植,但器官捐獻(xiàn)數(shù)遠(yuǎn)低需求數(shù)。移植器官供體不足隨著老齡化和慢性疾病的多發(fā)愈加嚴(yán)重,供需矛盾突出。而豬的器官因?yàn)榇笮『凸δ芘c人類(lèi)器官相似,被認(rèn)為是最有可能成為移植給人的最佳的異種器官。但豬器官移植到人體上面臨兩大難題:豬的器官在人體內(nèi)不僅存在免疫排斥問(wèn)題,還可能存在“毒”性,這種毒就是豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERVs)。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒失活克隆豬,是世界首批PERVs全部失活的克隆豬,該批豬在各個(gè)發(fā)育階段均未發(fā)現(xiàn)PERVs的重新感染,也未發(fā)現(xiàn)從豬細(xì)胞到人細(xì)胞的PERVs轉(zhuǎn)染。是世界上首次報(bào)道的可用于異種器官移植的安全供體豬。該成果消除了病毒跨種感染的風(fēng)險(xiǎn),為開(kāi)展安全而有效的異種器官移植提供了新希望。下一步,科研組將在這批豬種的基礎(chǔ)上繼續(xù)改造基因組以解決免疫排斥問(wèn)題,從而增加器官的兼容性和功能性錯(cuò)位,以便早日實(shí)現(xiàn)異種器官移植臨床化。
魏紅江教授關(guān)注的另一個(gè)問(wèn)題是利用克隆豬為實(shí)驗(yàn)室建造疾病模型。他們采用TALENs和CRISPR/Cas9基因打靶技術(shù)對(duì)豬進(jìn)行基因修飾,成功獲得系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型、小型豬亨廷頓舞蹈癥模型、小型豬杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥模型、小型豬腫瘤模型及小型豬侏儒綜合癥模型等。這些模型可為研究人類(lèi)疾病的發(fā)生機(jī)理、發(fā)展進(jìn)程及治療提供資料,由此完成了人類(lèi)疾病動(dòng)物模型的構(gòu)建。
此外還有基因修飾異種器官移植供體豬臨床前應(yīng)用。為了避免豬-非人靈長(zhǎng)類(lèi)異種器官移植過(guò)程中的超急性免疫排斥反應(yīng),降低生物不相容效應(yīng),通過(guò)TALENs和CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù),構(gòu)建抗超急性免疫排斥反應(yīng)單基因(GTKO)修飾克隆豬,并在豬血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)人源化分子來(lái)控制生物不相容效應(yīng),成功獲得GTKO/B2MKO/CIITAKO及GTKO/hCD55/hCD59三基因修飾克隆豬。
到2016年之前的十年之中,實(shí)驗(yàn)室一直負(fù)債維持,正是因面臨經(jīng)費(fèi)和重大科研成果產(chǎn)出上的巨大壓力,實(shí)驗(yàn)室從2009年至今,365天從未關(guān)過(guò)門(mén),魏紅江教授經(jīng)常對(duì)學(xué)生說(shuō):看準(zhǔn)了就要堅(jiān)持下去,只有比別人更刻苦,最終才會(huì)有收獲。憑著這種頑強(qiáng)的精神,終于打造了一支國(guó)內(nèi)外有影響力的以豬為主的動(dòng)物基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)團(tuán)隊(duì),并構(gòu)建了強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)。在動(dòng)物基因編輯與體細(xì)胞克隆技術(shù)領(lǐng)域刻苦攻關(guān)、取得了一系列科研成果和突出成就。
除了將克隆技術(shù)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域外,魏紅江教授還在畜牧業(yè)方面使用這項(xiàng)技術(shù)。這突出地表現(xiàn)在夢(mèng)想豬工廠(chǎng)和克隆工廠(chǎng)生產(chǎn)羊構(gòu)想和實(shí)踐上。
夢(mèng)想豬工廠(chǎng)的發(fā)展思路是:一頭豬兩個(gè)技術(shù)三個(gè)研究方向三個(gè)技術(shù)平臺(tái)。具體說(shuō)就是對(duì)一頭豬進(jìn)行基因編輯和體細(xì)胞核移植,從動(dòng)物基因編輯與體細(xì)胞核移植技術(shù)創(chuàng)新與利用、異種器官移植和動(dòng)物疾病模型構(gòu)建與利用三個(gè)方向進(jìn)行研究,最后形成動(dòng)物基因編輯與體細(xì)胞核移植技術(shù)平臺(tái)、異種器官移植技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物疾病模型構(gòu)建技術(shù)平臺(tái)。
多年來(lái),魏紅江教授及其團(tuán)隊(duì)還應(yīng)用基因編輯與體細(xì)胞克隆技術(shù)進(jìn)行動(dòng)物物種的保護(hù)以及選育擴(kuò)繁優(yōu)秀的地方品種。建立地方畜禽品種基因庫(kù),復(fù)活、擴(kuò)大瀕危物種群體。已實(shí)現(xiàn)豬、牛、羊等多種地方畜禽品種保存,其中有滇南小耳豬、大河烏豬、烏金豬黃毛系、巴馬香豬;云嶺黑山羊、烏骨羊、超細(xì)絨山羊、小尾寒羊;昭通小黃牛;昆明犬等。
強(qiáng)大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)使得國(guó)內(nèi)外最有影響力的幾個(gè)異種移植團(tuán)隊(duì)及公司紛紛到云南與其合作。美國(guó)哈佛大學(xué)喬治·丘奇教授,eGenesis公司創(chuàng)始人楊璐菡博士,現(xiàn)任國(guó)際異種器官移植協(xié)會(huì)主席、澳大利亞墨爾本大學(xué)Peter Cowan教授,中南大學(xué)王維教授等都利用該團(tuán)隊(duì)技術(shù)開(kāi)發(fā)異種移植供體豬。從2017年至今,魏紅江教授及其團(tuán)隊(duì)已成功克隆供體豬近300頭。
魏紅江說(shuō):多莉羊誕生到今天,在克隆技術(shù)方面,中國(guó)的科學(xué)家可以說(shuō)是跟國(guó)際水平并跑的,而云南也是走在前面的。云南的靈長(zhǎng)類(lèi)資源豐富、規(guī)模大,又有強(qiáng)大的研究平臺(tái)和能力,因此有很多的成果。但是,盡管如此,云南在這方面的黃金期也就兩三年。2017年,我們的成果和文章出來(lái)后,異種器官移植研究又有了新的高潮,國(guó)內(nèi)外很多科研機(jī)構(gòu)都在搞,科研投入超乎想象,在這種情況下,我們?nèi)绾伪３謨?yōu)勢(shì)、防止人才流失,這是面臨的最大問(wèn)題。為此,我們必須加倍努力,多出成果。
