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“生命科學(xué)到了全新的階段,應(yīng)改變基于嚙齒類動物研究的現(xiàn)狀?！苯?以“靈長類細(xì)胞解碼”為主題的香山科學(xué)會議第S51次學(xué)術(shù)討論會在上海召開,中科院院士季維智表示,通過對包括人類以及非人靈長類動物的細(xì)胞解碼計劃,可以使得生命科學(xué)離生命真相更近一步?！袄眯碌膯渭?xì)胞多組學(xué)技術(shù)、開展靈長類細(xì)胞多組學(xué)的多學(xué)科交叉研究,有利于我們深入了解人類本身,為解決相關(guān)疾病問題提供理論基礎(chǔ)和靶點?！敝锌圃涸菏筷悵櫳缡钦f。
新技術(shù)讓人類從“線性認(rèn)知”走進“3D、5G時代”
人類基因組計劃破解了人類23條染色體上DNA的序列密碼后,人們認(rèn)為解碼后將“破譯”生命謎題,但在獲得了22000個功能基因之后,基因的表達調(diào)控以及基因間的相互作用卻向人類展現(xiàn)了更浩瀚的未知。
“帶有同樣DNA的人體細(xì)胞為什么‘命運’‘職責(zé)’皆不同?”單細(xì)胞基因組學(xué)奠基人、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任謝曉亮表示,生命組成的最小單位——細(xì)胞,存在“千胞千面”的現(xiàn)象,依靠“線性”認(rèn)知基因組序列密碼無法解釋,不僅需要從基因立體構(gòu)象的3D視角理解基因的表達,還需要實時在線探查“單細(xì)胞事件”的動態(tài)。
在空間維度,通過高分辨率和高精準(zhǔn)度的單細(xì)胞基因測序技術(shù),謝曉亮團隊研究單個二倍體人細(xì)胞的高分辨率三維基因組結(jié)構(gòu)。他們觀察到:直線距離很遠的基因在某一類細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)里很可能“比鄰”,而在另一類細(xì)胞中又可能很遠。進一步研究表明,3D距離而非序列距離的遠近可能決定基因間的關(guān)聯(lián)親密度。
在時間維度,他們發(fā)現(xiàn)單個細(xì)胞里,基因的表達有“作息”,每個基因的“上班時間”的不同?！八鼈?活動力)的漲落不會是相互獨立的,那又有什么關(guān)系呢?”謝曉亮說,細(xì)胞內(nèi)部通過轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合和甲基化修飾等調(diào)控手段決定基因的表達,如同一個信息網(wǎng)絡(luò)。因此基因組功能解碼需要尋找基因間的社會關(guān)系,類似于5G網(wǎng)絡(luò)。
謝曉亮認(rèn)為,轉(zhuǎn)錄因子是探尋這張超復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵點?！叭梭w中,1000個轉(zhuǎn)錄因子控制著22000個基因的表達,幾個轉(zhuǎn)錄因子的組合猶如一串密鑰打開或關(guān)閉一個特定的基因?！敝x曉亮說,傳統(tǒng)的技術(shù)在細(xì)菌細(xì)胞里可以觀測到轉(zhuǎn)錄因子像一把鑰匙一樣開啟和關(guān)閉幾個基因,而其實驗室最新的技術(shù)可以重現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子是如何像鑰匙串一樣調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因模塊,并研究轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同性、相關(guān)性,和共定位。新的單細(xì)胞基因組數(shù)據(jù),不僅可以對細(xì)胞進行分類,而且了解不同類型的細(xì)胞是如何行使職能,從而實現(xiàn)人類基因組的功能解讀。
單細(xì)胞技術(shù),繪出深層生命圖景
人體全部40萬億個細(xì)胞的起始原點是一個受精卵細(xì)胞,毋庸置疑,與這個細(xì)胞相關(guān)的事件是所有細(xì)胞事件中最重要的。
1變2、2變4……直到胚胎著床,在起始階段,其中的每個細(xì)胞都與眾不同。“早期發(fā)育與疾病發(fā)生密切相關(guān),把發(fā)育問題解釋清楚,很多疾病問題會解釋清楚?！奔揪S智說。
如果能夠了解初期的每個細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了什么,將離生命發(fā)生的真相越來越近。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授湯富酬表示,通過研究人早期胚胎19—21周的主要器官的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),目前已經(jīng)獲得了數(shù)十萬個單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),將會描繪有時序、高精度、顯示發(fā)育進程的單細(xì)胞圖譜。神經(jīng)系統(tǒng)、造血干細(xì)胞等領(lǐng)域的細(xì)胞解碼也備受關(guān)注。在神經(jīng)系統(tǒng)方面,神經(jīng)環(huán)路如何構(gòu)建、不同類型神經(jīng)細(xì)胞的功能特征與數(shù)量組成如何將有望找到答案。中科院生物物理所王曉群研究員認(rèn)為,“單細(xì)胞技術(shù)為神經(jīng)科學(xué)研究帶來嶄新視角與空間”。
中國科學(xué)院院士張旭說:“單細(xì)胞技術(shù)能夠幫助建立以細(xì)胞及其基因表達為內(nèi)容的情感與記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖譜,從基因表達水平來鑒定腦區(qū)及其核團中神經(jīng)細(xì)胞的亞型?！币簿褪钦f,通過尋找一個神經(jīng)元細(xì)胞的前世今生,不僅可以細(xì)分它的類型,也有可能將其與復(fù)雜的情緒和記憶關(guān)聯(lián)、對應(yīng)。中科院院士強伯勤認(rèn)為:“一方面要用好現(xiàn)有的技術(shù),另一方面要發(fā)展新的技術(shù),如何將數(shù)據(jù)和解決臨床問題聯(lián)系起來,是我們要重視的問題?！敝锌圃涸菏科涯矫鲝娬{(diào),科學(xué)問題為引領(lǐng),依托技術(shù)以及數(shù)據(jù)分析等來解決這些問題是關(guān)鍵。中科院院士周琪也表示,擁有國際領(lǐng)先的技術(shù)并以解決科學(xué)問題為目標(biāo),聚集一批以需求為導(dǎo)向的科學(xué)問題并開展研究,是努力方向。
而以單細(xì)胞技術(shù)對造血干細(xì)胞進行圖譜構(gòu)建,是最接近臨床應(yīng)用的領(lǐng)域。通過單細(xì)胞技術(shù)對造血干細(xì)胞移植前后細(xì)胞成分的精確分析,有望進一步提高移植效果,拓展治療范圍?！袄脝渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù),對造血干祖細(xì)胞的譜系分化以及異質(zhì)性研究發(fā)展迅速?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授程濤表示,人血細(xì)胞分子圖譜的構(gòu)建將為解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無法早期診斷及治愈的疾病,提供新策略。(張佳星)
