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《科學(xué)》以“研究文章”形式在線發(fā)表了相關(guān)研究工作。圖片來源于《科學(xué)》官網(wǎng)
囊胚在子宮“安家”前后，啟動原腸運動，形成原腸胚。受訪者供圖
英國著名發(fā)育生物學(xué)家路易斯·沃伯特曾說：“人一生最重要的時刻不是出生、結(jié)婚和死亡，而是原腸運動?！?/p>
來自中國科學(xué)院動物研究所等單位的研究人員，借助該團隊深耕多年建立的非人靈長類動物胚胎體外培養(yǎng)系統(tǒng)，將食蟹猴囊胚體外培養(yǎng)至原腸運動出現(xiàn)，并進一步發(fā)育至受精后20天，體外重現(xiàn)非人靈長類動物胚胎原腸運動。該研究為了解靈長類動物早期胚胎發(fā)育過程奠定了重要的研究基礎(chǔ)，重現(xiàn)了猴子一生中“最重要的時刻”。相關(guān)研究成果于近日在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志上。
一個古老的研究領(lǐng)域 原腸運動神秘面紗被逐漸揭開
那么，究竟什么是原腸運動呢？
說來話長，早期胚胎發(fā)育關(guān)乎生命本源，一直是生物學(xué)研究的熱點和難點。哺乳動物交配后，精子和卵子結(jié)合，形成受精卵。受精卵在輸卵管中經(jīng)一系列卵裂和分化形成囊胚。隨后，囊胚遷移至子宮著床。囊胚在子宮“安家”前后，它的部分細胞開始移動、重排和分化，啟動原腸運動，形成內(nèi)、中、外三個胚層，也就是原腸胚。從囊胚發(fā)育到原腸胚的過程，就是原腸運動。
“原腸運動是早期胚胎發(fā)育最特殊的階段，細胞會從幾百個直接增加到幾千、幾萬個?！敝袊茖W(xué)院院士、動物所所長周琪說道。
原腸運動作為胚胎發(fā)育最重要事件之一，是一個古老而神秘的研究領(lǐng)域。早期的發(fā)育生物學(xué)家們對原腸運動的闡述各不相同，直到上世紀五六十年代，原腸運動才有了較為統(tǒng)一的定義，即“細胞經(jīng)有序的遷移后分化形成三個胚層”。
發(fā)育生物學(xué)家最初以結(jié)構(gòu)簡單的低等無脊椎動物，如海綿、水母、海膽、線蟲和果蠅等來研究原腸運動，揭示了該過程中細胞運動、細胞極化、細胞連接和細胞間通訊等基本細胞生物學(xué)事件；繼而采用高等脊椎動物，如魚類（斑馬魚）、兩棲類（非洲爪蟾）和哺乳類（小鼠）等為模型探索原腸運動，原腸運動發(fā)生機制的神秘面紗被逐漸揭開。
2016年，來自劍橋的研究團隊建立了小鼠著床后胚胎的體外培養(yǎng)體系，觀察到了體外培養(yǎng)的小鼠胚胎前后軸的形成和卵圓柱形態(tài)發(fā)生，這一體系為闡明早期著床后胚胎發(fā)育和原腸胚發(fā)生提供了重要實驗手段。
盡管小鼠胚胎體外培養(yǎng)系統(tǒng)取得很大的突破，但即使同為哺乳動物的嚙齒類動物，其早期胚胎也與靈長類動物存在顯著不同。比如，小鼠胚胎著床后上胚層形成杯狀結(jié)構(gòu)，而靈長類動物胚胎則形成雙層胚盤狀結(jié)構(gòu)。因此，很難將小鼠有關(guān)原腸運動的研究結(jié)果直接推演到人類等靈長類動物。
胚胎發(fā)育的“高光時刻” 可避免人類胚胎培養(yǎng)14天倫理限制
原腸運動是包括人類在內(nèi)的靈長類動物發(fā)育過程中的里程碑事件?！霸缙谂咛グl(fā)育和原腸運動發(fā)生異常往往導(dǎo)致妊娠失敗和出生后器官缺陷等重大疾病?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、中國科學(xué)院動物所研究員王紅梅說。
然而，由于倫理限制，體外人類胚胎培養(yǎng)不能超過受精后14天，但靈長類動物原腸運動多發(fā)生在受精14天以后，所以生物學(xué)家一直對人類原腸運動“這一高光時刻”一無所知。
揭開原腸運動的神秘面紗，模式動物的應(yīng)用對于人類認識原腸運動將發(fā)揮不可替代的重要作用。由于同人類遺傳與進化較為接近，食蟹猴被研究人員選為模式動物，避免了人類胚胎培養(yǎng)14天的倫理限制。
在項目開展中，研究人員研究建立了一個新的體外培養(yǎng)體系，能夠支持食蟹猴的胚胎在受精后體外發(fā)育長達20天，首次證明靈長類動物胚胎可以在沒有母體支撐的情況下體外發(fā)育至原腸運動，并重現(xiàn)了靈長類動物早期胚胎發(fā)育的幾個關(guān)鍵事件。
研究人員從形態(tài)學(xué)、標(biāo)記分子染色和單細胞轉(zhuǎn)錄組等多個角度提供了充分的證據(jù)，證明體外發(fā)育的食蟹猴胚胎高度重現(xiàn)體內(nèi)胚胎發(fā)育過程，包括形成清晰的羊膜腔以及卵黃囊結(jié)構(gòu)，之后發(fā)生原腸運動，形成原條結(jié)構(gòu)，同時伴隨前后軸結(jié)構(gòu)的差異分化。在體外培養(yǎng)胚胎發(fā)育的第12—16天還能觀察到原始生殖細胞，這些特征是之前人類胚胎體外培養(yǎng)所未觀察到的。結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，這項研究第一次提供了靈長類動物早期胚胎發(fā)育過程中羊膜細胞的基因表達特征，并重新定義了靈長類動物早期胚胎多種細胞類型。
生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一項重大突破 有助找到不良妊娠及胎兒畸形原因
在王紅梅看來，該研究對探索靈長類動物早期胚胎發(fā)育和原腸運動開辟了嶄新研究平臺，為人類早期胚胎發(fā)育異常等重大疾病的臨床藥物研發(fā)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了潛在的新工具，為人類深入認識胚胎發(fā)育機制和體外孕育生命（非人）探索提供了重要數(shù)據(jù)。
中國工程院院士、北京大學(xué)第三醫(yī)院院長喬杰在對這項研究進行點評時表示，猴子被認為是研究人類生理學(xué)和病理學(xué)的可靠動物模型，其植入后發(fā)育的體外培養(yǎng)體系的建立，為研究靈長類動物的植入后胚胎發(fā)育的過程提供了平臺，將大大提高我們對靈長類和人類早期胚胎發(fā)育的認識及相關(guān)疾病的了解，特別是為不良妊娠及胎兒畸形病因的探討奠定了很好的基礎(chǔ)。
南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室教授沙家豪也認為：“該研究利用胚胎體外培養(yǎng)技術(shù)，成功解析了靈長類早期原腸發(fā)生這一重要事件，是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一項重大的科研突破，同時這項技術(shù)的突破對于研究人類發(fā)育和疾病發(fā)生機制有著非常重要的意義?！?/p>
這一突破有助于闡明靈長類動物的原腸胚發(fā)育的調(diào)控機理，同時促進對人類胚胎發(fā)育的認知，如：三胚層形成、胚胎體軸的形成、原條形成、細胞遷移趨化運動等過程的分子調(diào)控機制，以及細胞之間的相互作用，揭示高等靈長類與低等動物的差別，填補高等動物胚胎發(fā)育機制的理論空白。
與此同時，該靈長類動物的體外原腸胚形成模型系統(tǒng)的建立，可篩選來源于精子、卵子和宮內(nèi)的致死和致畸因子；也可以幫助理解早期胚胎細胞分化，優(yōu)化和提高輔助生殖技術(shù)，能為臨床治療不孕不育和防范出生缺陷提供基礎(chǔ)理論指導(dǎo)、開拓新型治療方法。由于原腸胚形成能分化為機體各個器官的三胚層細胞，對再生醫(yī)學(xué)研究具有重要意義，如研究多能干細胞分化為特定的細胞類型，用于疾病模擬和干細胞治療。（記者陸成寬）
