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相較于小鼠,人類巨噬細(xì)胞的起源和發(fā)育的研究一直以來困難重重,因?yàn)樵诎l(fā)育早期巨噬細(xì)胞不但極其稀少,更無法示蹤標(biāo)記。暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院蘭雨研究員課題組經(jīng)過多年科研積淀,終于擁有了揭開這個一直困擾科學(xué)界謎團(tuán)的“金鑰匙”,那就是單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)。6月25日,蘭雨課題組的合作研究在人類巨噬細(xì)胞發(fā)育領(lǐng)域取得重要進(jìn)展,相關(guān)研究成果在《自然》發(fā)表。
該研究為巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病的診斷治療帶來突破性認(rèn)識和進(jìn)展。圖為蘭雨(左1)研究團(tuán)隊(duì)。
什么是單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)?
單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)為什么被稱之為“金鑰匙”呢?
“組學(xué)能看到整個細(xì)胞的全貌、整個的轉(zhuǎn)錄組、整個的蛋白表達(dá)水平。組學(xué)是一個整體的維度。如果說平時的研究有點(diǎn)像盲人摸象,那組學(xué)能夠更完整看到事物的全貌?！碧m雨說。
目前,單細(xì)胞組學(xué)是一個研究熱門話題。因?yàn)閷τ谏矬w的發(fā)育過程,常規(guī)的組學(xué)技術(shù)挑戰(zhàn)不小。如一個胚胎可能只含有十幾個干細(xì)胞,依賴于比較大細(xì)胞通量的組學(xué)技術(shù)很難捕捉到?！皢渭?xì)胞組學(xué)研究比常規(guī)的細(xì)胞群體研究可以揭示更多細(xì)胞類型和亞群的多樣性,其能看到每個細(xì)胞所表達(dá)的基因全貌,信息量非常巨大,這是單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)的強(qiáng)大之處”。蘭雨指出,“隨著單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展,提高了我們利用單細(xì)胞組學(xué)開展研究的能力。”
2009年,目前任職北京大學(xué)的湯富酬教授在博士后期間發(fā)表了世界上第一篇單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)的研究文章,自此正式拉開了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究的大門。近年來,全球越來越多的科學(xué)家加入到單細(xì)胞組學(xué)的研究領(lǐng)域中。
其時,蘭雨敏銳認(rèn)識到單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)能夠幫助認(rèn)識細(xì)胞發(fā)育的世界。2016年,蘭雨開始和湯富酬以及劉兵團(tuán)隊(duì)開展科研合作。
合作過程中,蘭雨帶領(lǐng)課題組逐步搭建起單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)平臺。“一個是單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本的建庫和測序系統(tǒng),另一個是生物信息學(xué)分析系統(tǒng),這兩個重大平臺支撐了單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)?！弊源?她利用這把“金鑰匙”,在人類造血干細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞發(fā)育、小鼠造血干細(xì)胞發(fā)育的血管起源等方面合作取得一系列重要進(jìn)展。
首次繪制人胚早期造血細(xì)胞發(fā)育圖譜
“雖然造血干細(xì)胞可以分化成所有類型的血液細(xì)胞,但有些血液細(xì)胞的發(fā)育并不完全依賴于從造血干細(xì)胞分化而來,巨噬細(xì)胞就屬于其中的一種。人體胚胎發(fā)育中,先產(chǎn)生一些造血干細(xì)胞非依賴的造血譜系,隨后才發(fā)育出造血干細(xì)胞。越是發(fā)育早期,細(xì)胞數(shù)量越稀缺,且細(xì)胞發(fā)育迅速,轉(zhuǎn)瞬即逝,難于捕獲,這也是巨噬細(xì)胞發(fā)育研究的特點(diǎn)。”蘭雨介紹。
此次研究中,蘭雨課題組通過高精度的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù),繪制了人胚(孕8周內(nèi))造血細(xì)胞發(fā)育圖譜;結(jié)合轉(zhuǎn)錄組、免疫表型和功能三個層面定義了人胚第一個具有多系分化潛能的造血祖細(xì)胞群體,即非造血干細(xì)胞來源的早期髓系祖細(xì)胞YSMP;精準(zhǔn)解析了巨噬細(xì)胞尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞的起源和特化過程,包括明確了人胚期巨噬細(xì)胞的多重起源,以及組織駐留型巨噬細(xì)胞特化過程中的關(guān)鍵分子特征。
這些重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn),不但解決了組織駐留型巨噬細(xì)胞“從哪里來到哪里去”的核心問題,更從單細(xì)胞層面解析了其逐漸蛻變轉(zhuǎn)化的分子過程。所研究繪制的人胚造血細(xì)胞發(fā)育圖譜包含了造血干細(xì)胞發(fā)生之前的事件,其把對造血發(fā)育的解析時間點(diǎn)推前到造血干細(xì)胞發(fā)生之前。尤為關(guān)鍵的是,這是該領(lǐng)域第一個對人的研究,而非小鼠。
“發(fā)育生物學(xué)的研究特別依賴于模式生物,之前的研究更多是以小鼠為代表的模式生物研究造血細(xì)胞發(fā)育。對于巨噬細(xì)胞的起源爭議歷來特別大。”蘭雨表示,發(fā)育生物學(xué)的研究最終是為了回到人類,為人類健康服務(wù)的。
為相關(guān)疾病診斷治療提供重要參考
業(yè)內(nèi)人士指出,該研究成果在為生命科學(xué)研究提供寶貴數(shù)據(jù)的同時,也可能為巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病的診斷和治療帶來突破性的認(rèn)識和進(jìn)展。
“傳統(tǒng)上,巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是一種免疫細(xì)胞,它的功能在于負(fù)責(zé)抵抗外來入侵的細(xì)菌病原體。但事實(shí)上目前研究認(rèn)為巨噬細(xì)胞的功能遠(yuǎn)超出免疫范疇,例如其在神經(jīng)、血液系統(tǒng)發(fā)育過程中都發(fā)揮著重要作用?！碧m雨指出,巨噬細(xì)胞引起的相關(guān)疾病,并非都是由于巨噬細(xì)胞自身出了問題,而是在一些疾病發(fā)生過程中,巨噬細(xì)胞的參與可能出了問題。
研究發(fā)現(xiàn),如動脈粥樣硬化、主動脈瘤此類的疾病,因巨噬細(xì)胞的過度活化,可能加重了疾病的進(jìn)展。而老年癡呆這些類型的疾病也都涉及到巨噬細(xì)胞的功能異常等原因。
“清楚了巨噬細(xì)胞參與到疾病中的病理生理過程,那么我們可以設(shè)法調(diào)節(jié)它,讓它更好發(fā)揮功能。我們繪制出的人胚造血細(xì)胞發(fā)育圖譜,雖然為認(rèn)識很多疾病提供的不是最直接,但卻是一個全維度的生理參考圖譜,這樣能夠看到潛在的分子可能在某類疾病中被異常地抑制或激活,從而為下一步的干預(yù)治療提供指導(dǎo)?！彼U釋道。
單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)本身特別強(qiáng)大,幾乎所有生命科學(xué)的領(lǐng)域都已運(yùn)用到?！罢麄€大科學(xué)發(fā)展實(shí)則是一個技術(shù)驅(qū)動的過程,目前仍在層出不窮地產(chǎn)生新技術(shù)。單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)也不例外?！碧m雨表示,團(tuán)隊(duì)也在繼續(xù)開發(fā)新的組學(xué)技術(shù)。人胚造血細(xì)胞發(fā)育圖譜為研究打開了很多扇門,未來希望借助新的技術(shù)在此領(lǐng)域進(jìn)行更加深入研究。（科技日報 記者葉青）
