返回頂部
[ 柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……他們的存在都證明艾滋病毒并非不可戰(zhàn)勝。而讓艾滋病毒真正死去的,可以是有效的治療手段,可以是先進(jìn)的生物技術(shù),也可以是特效的藥物,但最終戰(zhàn)勝傳染病的法寶,一定是疾病預(yù)防與控制策略。]
“性感染的最小年齡才13歲,最大的86歲?！?/p>
提到這兩個(gè)數(shù)字,北京佑安醫(yī)院感染中心性病艾滋病門診主任孫麗君神情黯然。
13歲,花樣年華;86歲,耄耋老者。他們本不應(yīng)該被艾滋病毒“俘獲”,更不可思議的是通過性行為。
也許有人認(rèn)為這只是兩個(gè)極端的個(gè)例。但中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心主任韓孟杰根據(jù)掌握的情況,道出更令人憂心的現(xiàn)實(shí)——“最近我們組織的一項(xiàng)調(diào)查表明,少數(shù)中學(xué)生在網(wǎng)上找‘伴’,發(fā)生性行為?！表n孟杰說,老年人以農(nóng)村的為主,特別是西南地區(qū),性行為可能買個(gè)菜的錢就發(fā)生了。這些都為艾滋病的性傳播埋下隱憂。
2020年12月1日,是第33個(gè)“世界艾滋病日”。來自診療一線和全國性的調(diào)研數(shù)據(jù)都共同指向一點(diǎn):艾滋病進(jìn)入到了性傳播為主的階段。
“防控難度很大?！表n孟杰習(xí)慣以數(shù)據(jù)說話:盡管2019年我國報(bào)告的因吸毒傳播艾滋病的人數(shù)不到2000例,處于較低水平,但性傳播卻讓艾滋病疫情防控形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。
艾滋病毒更加“隱秘”地傳播著。
這僅是其一。艾滋病毒有太多“隱秘的角落”。
它扣動(dòng)了免疫系統(tǒng)全線崩塌的“扳機(jī)”,人類卻無能為力
紫紅色的肉瘤,看上去像熟透的櫻桃。
1981年,幾十名身患卡波濟(jì)氏肉瘤的患者在美國紐約和加利福尼亞州同時(shí)出現(xiàn),聚集性患病引起醫(yī)學(xué)界的警覺:會(huì)不會(huì)是感染性疾病?
隨后的患者表現(xiàn)出不同癥狀:細(xì)菌或真菌感染、罕見的肺炎、血小板低得可怕、侵襲性淋巴瘤……
癥狀雖然多樣,卻體現(xiàn)了共性:免疫系統(tǒng)“潰不成軍”。
艾滋病的名字由此得來:獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immuno Deficiency Syndrome,AIDS)。但人們?nèi)詫?duì)是什么扣動(dòng)了讓免疫系統(tǒng)垮塌的“扳機(jī)”毫不知情。
源頭的發(fā)現(xiàn),是在兩年以后。1983年,來自法國巴斯德研究所的學(xué)者以及美國國家癌癥研究所學(xué)者分別獨(dú)立分離出了艾滋病的病原體,即臭名昭著的HIV。他們的研究結(jié)果分別發(fā)表在《科學(xué)》和《自然》雜志上。
元兇的發(fā)現(xiàn)并沒有阻止艾滋病在人類社會(huì)的殺戮。1986年底,被確診罹患艾滋病的近29000名美國患者中,有25000名死亡。
甚至“零號(hào)病人”的發(fā)現(xiàn)也沒有帶來絲毫的轉(zhuǎn)機(jī)。一位加拿大籍、職業(yè)為空乘服務(wù)員的男同性戀者被認(rèn)為是“零號(hào)病人”,普遍觀點(diǎn)認(rèn)為他是第一個(gè)把艾滋病帶出非洲的人。
但持續(xù)的病毒溯源工作和新發(fā)現(xiàn)把“零號(hào)”推向更久遠(yuǎn)。
“后來的病毒溯源工作經(jīng)過了全球網(wǎng)絡(luò)追蹤,現(xiàn)在我們知道實(shí)際上艾滋病毒在上世紀(jì)三十年代就從非洲開始,從動(dòng)物跨越到人類?！必惱ゑR丁獎(jiǎng)獲得者、廣州市第八人民醫(yī)院感染病中心主任蔡衛(wèi)平說,艾滋病毒的發(fā)現(xiàn)或許要比人類社會(huì)的“零號(hào)病人”出現(xiàn)晚50多年。
無數(shù)證據(jù)暗示:人們發(fā)現(xiàn)的所謂“零號(hào)病人”也許只是中間鏈條,溯源遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。
無論是以其他疾病的面貌“隱秘”潛行,還是在被發(fā)現(xiàn)后的大行肆虐,1996年以前,艾滋病帶給醫(yī)生和學(xué)者的挫敗感,絲毫沒有因?yàn)閷?duì)艾滋病毒的認(rèn)知和分離有所緩解。
“那種挫敗感,非常強(qiáng)烈,30年來一直記憶猶新?！痹诓痪们罢匍_的主題為“艾滋病免疫重建與免疫恢復(fù)”的香山科學(xué)會(huì)議上,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染科主任李太生感慨頗多:“1993年我去法國學(xué)習(xí)艾滋病治療的時(shí)候,始終感覺非常無奈,因?yàn)槲矣龅降牟∪舜蟾乓荒曜笥揖鸵獡Q一批,就像這次我們一開始去武漢救治新冠肺炎患者一樣,面對(duì)病人的離世,卻束手無策?！?/p>
幽靈般的“復(fù)陽”:剛逃離死神,又陷入慢性炎癥“漩渦”
1996年,美籍華裔科學(xué)家何大一提出了著名的“雞尾酒療法”,即通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。
在此之前,世界各國的科學(xué)家把艾滋病毒行為模式、愛好、侵襲路徑、攻擊手段甚至弱點(diǎn)等都研究了個(gè)遍。
艾滋病有一把進(jìn)入人體的“鑰匙”,主要打開“CD4標(biāo)記”的“鎖”。
艾滋病毒主要攻擊人體的CD4細(xì)胞,由于它是個(gè)RNA病毒,潛進(jìn)后會(huì)“自帶”工具酶進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄(從RNA變?yōu)镈NA),DNA潛進(jìn)宿主細(xì)胞核,便永久性地插入到宿主染色體中。
CD4細(xì)胞被艾滋病毒占領(lǐng),成為艾滋病毒的據(jù)點(diǎn),在“飼育”了大量病毒后一個(gè)又一個(gè)死亡。
從發(fā)現(xiàn)、識(shí)別、分離,再到摸清它的底細(xì)和路數(shù),艾滋病毒“生命鏈條”的每一環(huán)似乎已經(jīng)被盡數(shù)“破獲”。
核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑被發(fā)明出來,人們抓住了艾滋病毒的“命門”:只要抑制它的逆轉(zhuǎn)錄酶,不讓它逆轉(zhuǎn)錄為DNA進(jìn)入細(xì)胞基因組,打斷關(guān)鍵一環(huán),就能把“死神”拒之門外。
意想不到的事情卻接連發(fā)生。最為詭譎的是,艾滋病毒的變異。
它的頻繁變異,不僅引發(fā)了耐藥,也讓艾滋病疫苗誕生變得愈發(fā)渺茫。
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰爾姆·格羅普曼評(píng)價(jià):艾滋病毒是一種高度變異的病毒,狡猾的它會(huì)通過突變讓藥物作用找不到靶子(逆轉(zhuǎn)錄酶),這就是耐藥。
“雞尾酒療法”的聯(lián)合用藥克服了耐藥性的問題,第一次讓長期控制艾滋病成為可能,成為艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。
人們欣喜地看到病毒載量一直在下降,直到檢測顯示“Negative(陰性)”,可是只要停藥一段時(shí)間,它又會(huì)卷土重來。
“復(fù)陽”成為治愈的噩夢(mèng),也使得艾滋病患者背負(fù)高額而長期的治療費(fèi)用和治療副作用的沉重。
終于,人們認(rèn)識(shí)到艾滋病毒像“幽靈”一樣揮之不去。
“長期治療的患者普遍遭受著慢性病的困擾,例如心血管異化以及有神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟等問題,老年人也會(huì)承受嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松?！崩钐f,在“后雞尾酒療法”時(shí)代,引發(fā)慢性炎癥、異常免疫激活是用藥物壓制病毒的代價(jià),而艾滋病用藥能不能減輕或克服這些影響,目前成為其療效評(píng)估、新藥物研究面對(duì)的重要問題。
在臨床上,醫(yī)生可以綜合考慮患者臨床狀況、經(jīng)濟(jì)狀況、用藥禁忌、不良反應(yīng)等給出不同的“雞尾酒”方案。
在新藥物研發(fā)上,提升藥物療效、服藥便捷性、降低毒副作用是目標(biāo),目前集中于新靶點(diǎn)藥物與長效藥物的研發(fā)。例如,片劑、一周服用一次,這些都是好的進(jìn)展。
降低毒副作用,中國多個(gè)團(tuán)隊(duì)嘗試從中藥找到突破口。
“我們團(tuán)隊(duì)嘗試用中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的雷公藤多苷片對(duì)艾滋病患者進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明CD4得到顯著提升?！崩钐f,2015年開始,該團(tuán)隊(duì)與企業(yè)合作,開始中藥片劑中有效成分(雷騰舒)的進(jìn)一步研究,目前已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的患者招募工作。
無獨(dú)有偶。上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲教授介紹,上海市公衛(wèi)團(tuán)隊(duì)正在發(fā)掘中藥“老藥新用”的可能,并在甘遂中尋找到活性單體物質(zhì)、明確藥物機(jī)制,即將開展藥物臨床研究工作。
既然一切的起因是免疫缺陷,那么受到艾滋病毒毀滅性打擊的淋巴細(xì)胞,還有機(jī)會(huì)重獲生機(jī)嗎?
中國科學(xué)院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部主任王福生領(lǐng)銜的對(duì)10萬病人長達(dá)12年的隨訪分析表明,艾滋病毒對(duì)于CD4細(xì)胞的“大屠殺”一旦越過“紅線”,即便12年也無法恢復(fù)到正常人水平。他們將初治艾滋病患者的CD4細(xì)胞水平分為5組,結(jié)果表明,如果大于500個(gè)/立方毫米,經(jīng)過治療后,CD4細(xì)胞很快會(huì)恢復(fù),整個(gè)系統(tǒng)也會(huì)趨于均衡;而如果小于200個(gè)/立方毫米,那么即便病毒控制住了,患者的免疫能力仍舊難以恢復(fù)。
這一大規(guī)模、長時(shí)間的調(diào)查研究對(duì)艾滋病毒的破壞力給出了鐵證:艾滋病毒對(duì)于CD4細(xì)胞不僅是殺戮甚至破壞了它休養(yǎng)生息的能力。
“需要給被破壞的免疫系統(tǒng)支援?！倍嗄陙?王福生帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了整體過繼免疫治療的研究,希望對(duì)艾滋病感染者進(jìn)行免疫“重建”,通過采集健康直系親屬的細(xì)胞,回輸?shù)交颊唧w內(nèi),提升或改善患者免疫力和輔助控制疾病并發(fā)癥。
在藥物預(yù)防方面,艾滋病治療也有了新的突破,GSK開發(fā)的長效HIV整合酶抑制劑,被用于非洲女性的艾滋病毒感染預(yù)防用藥,只需要2個(gè)月注射一次,就能夠起到預(yù)防保護(hù)作用,甚至可以作為疫苗使用。
據(jù)專業(yè)媒體“生物谷”總結(jié)的近期艾滋病毒前沿研究進(jìn)展顯示,《科學(xué)》發(fā)表了美國學(xué)者在體外重建HIV復(fù)制和整合過程的研究,對(duì)艾滋病毒作用機(jī)制更進(jìn)一步掌握。此外,免疫細(xì)胞治療、病毒潛伏機(jī)理等研究也有所突破。
人毒之戰(zhàn)中,“兵法”中的三十六計(jì)極有可能時(shí)時(shí)上演
艾滋病毒幽靈般的“復(fù)陽”,讓學(xué)者們想盡一切辦法追捕,試圖發(fā)現(xiàn)它的藏匿之處。
參與過1981年艾滋病患者治療的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰爾姆·格羅普曼在其回憶文章中記錄了這段歷史:在1997年的《自然》雜志上,約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員羅伯特·西里西亞諾發(fā)表了一篇論文,用自己發(fā)明的一種非常靈敏的測量技術(shù),在記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HIV病毒。艾滋病毒在記憶T細(xì)胞的DNA鏈中保持休眠狀態(tài),這樣就可以避開雞尾酒藥物,并在稍后重新激活,開始損壞免疫系統(tǒng)。
“西里西亞諾告訴我,他還記得第一次在接受HAART治療的病人的記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)潛伏病毒的情形?！?杰爾姆·格羅普曼在文中寫道:“當(dāng)時(shí)的主治醫(yī)生以為病人是能治愈的,在每一個(gè)能想象的部位都進(jìn)行了活體檢查,一點(diǎn)病毒存在的跡象都看不見。研究者從患者身上取了20試管的血樣,分離出T細(xì)胞,并將它們分別放入容器中。接下來,研究人員將樣本和未受感染者的細(xì)胞混合。如果健康的T細(xì)胞受到感染,那么病毒就能夠繁衍并被釋放。如果檢測到病毒的存在,試管的顏色會(huì)變成藍(lán)色?！?/p>
一天,一個(gè)研究生破門而入,宣告:容器變藍(lán)了!這抹冰藍(lán)鎖定了艾滋病毒的最后“藏匿點(diǎn)”,但也證實(shí)了人們不愿相信的事實(shí):即使用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,病毒還是會(huì)在體內(nèi)活下來,根除不盡。
“現(xiàn)行療法可以持續(xù)抑制艾滋病毒的復(fù)制,效果可以達(dá)到檢測不到其存在,但不能清除持久存在的潛伏病毒。”清華大學(xué)萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院副院長張林琦教授說,這是如今艾滋病毒無法治愈的主要原因。
找到“老窩”,才能根除。
2012年,“引蛇出洞”的方法被提出,通過重新激活休眠的病毒,讓藥物或者免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除。
用什么喚醒?理論的提出者使用了名為伏立諾他的藥物。近幾年“引蛇”藥物的尋找成為艾滋病研究的前沿。
張林琦團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院的同事合作,從受體激動(dòng)劑入手,通過計(jì)算機(jī)輔助,基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、虛擬篩選和先導(dǎo)化合物優(yōu)化的組合策略,合成了約200種具有不同結(jié)構(gòu)和生化特性的小分子化合物,初步證明小分子在激活病毒儲(chǔ)藏庫和增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫力兩方面的巨大潛力?！靶滦托》肿釉诩せ钆c清除艾滋病患者潛在病毒庫的安全性和有效性方面仍需要深入的機(jī)制分析以及臨床前和臨床評(píng)估?！睆埩昼f。
艾滋病毒與人體的交互,或許比想象的更為復(fù)雜。人毒之戰(zhàn)中,“兵法”中的三十六計(jì)極有可能時(shí)時(shí)上演。
隨著生物技術(shù)手段的精進(jìn),越來越多的意想不到紛至沓來。
例如,原本認(rèn)為是人體內(nèi)重要抗病毒因子的Ⅰ型干擾素,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中居然被證明是艾滋病毒破壞免疫系統(tǒng)的幫兇。
美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類病毒學(xué)研究所教授蘇立山帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)“考驗(yàn)”Ⅰ型干擾素的實(shí)驗(yàn)?！昂苡幸馑?去掉以后,病毒復(fù)制增加了大約5—10倍,說明Ⅰ型干擾素衍生物對(duì)病毒復(fù)制有抑制,但是人體免疫細(xì)胞被救回來了:T細(xì)胞的功能回來了,骨髓里邊的造血干細(xì)胞、腸道里的穩(wěn)態(tài)也都回來了。”蘇立山在此次的香山科學(xué)會(huì)議上講述了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。
“隱秘”的內(nèi)鬼是不是只有Ⅰ型干擾素,偵察仍在繼續(xù)。
柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……艾滋病毒真的在死去?
若干年來,“治愈”始終無法用在艾滋病人的身上。
但“柏林病人”出現(xiàn)了……
2007年,同時(shí)患有白血病和艾滋病的蒂莫西·雷·布朗接受了骨髓移植手術(shù),隨后艾滋病毒奇跡般地從他體內(nèi)消失。
CCR5基因缺陷會(huì)讓艾滋病毒打不開進(jìn)入人體細(xì)胞的門,而布朗的骨髓捐獻(xiàn)者先天性地有這種缺陷。
基因編輯、細(xì)胞移植治療艾滋病的大門開啟了。
2016年,“倫敦病人”重演了布朗的奇跡。
但他們的幸運(yùn)被認(rèn)為無法復(fù)制。
除了難以找到匹配的骨髓之外,也并不是所有配型成功者都讓病毒消失了?；剌斆庖呒?xì)胞在患者體內(nèi)能不能存活下來并壯大勢(shì)力是關(guān)鍵,也曾有過相似的療法,患者的病毒并沒有清除。
天然的CCR5基因缺陷系統(tǒng)尋找困難,人工的基因編輯技術(shù)或許能彌補(bǔ)“短板”。
2019年9月12日,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了我國北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團(tuán)隊(duì)合作,利用CRISPR基因編輯技術(shù)在人體造血干細(xì)胞中失活CCR5基因,并將編輯后的干細(xì)胞移植到一名艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)。
在美國,ZNFs基因編輯技術(shù)被用于血液和骨髓干細(xì)胞的改造,CCR5失活干細(xì)胞被回輸,并被寄予厚望,幫助艾滋病人形成一個(gè)足以抵抗病毒的免疫系統(tǒng)。
2020年,一個(gè)更欣喜的消息傳來,巴西圣保羅的一名男子接受了特別的藥物治療(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物+煙酰胺)后,停止使用藥物66周以后,仍未檢測到艾滋病毒。
接受同樣治療的5名患者中,只有“圣保羅病人”有效。無論他是否會(huì)成為世界首例藥物治療痊愈的艾滋病患者,仍舊給了藥物治愈艾滋病以很大的鼓舞。
人毒酣戰(zhàn)近半世紀(jì)!艾滋病毒始終負(fù)隅頑抗。
但在人類的族群中,有這樣一群人,能夠把艾滋病毒插入到基因組的序列緊緊“鎖死”,他們被稱為“精英控制者”,即便感染艾滋病毒也不會(huì)發(fā)病。
哈佛醫(yī)學(xué)院副教授于旭日前在《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在這些精英控制者中,病毒經(jīng)常整合到人類基因組的特定區(qū)域,其中的病毒轉(zhuǎn)錄受到抑制。
研究團(tuán)隊(duì)使用最新測序技術(shù)精確繪制了完整的 HIV基因組在人類基因組中的位置,以此比較了64名保持HIV-1精英控制者和41名正在接受ART治療者細(xì)胞中的前病毒,前者的序列更多地駐留在“基因沙漠”中。
柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……無論他們是個(gè)案還是少數(shù),他們的存在都證明艾滋病毒并非不可戰(zhàn)勝。而讓艾滋病毒真正死去的,可以是有效的治療手段,可以是先進(jìn)的生物技術(shù),也可以是特效的藥物,但最終戰(zhàn)勝傳染病的法寶,一定是疾病預(yù)防與控制策略。
“我國2019年制定了‘遏制艾滋病傳播的實(shí)施方案’,把艾滋病防治工作真正地讓多部門來承擔(dān)。”韓孟杰說,例如其中的青年學(xué)生工程,是專門由教育部來牽頭的,目前已經(jīng)收到了很好的效果。
可見,在無有效預(yù)防疫苗的情況下,政府領(lǐng)導(dǎo)、各部門協(xié)同努力、社會(huì)參與,實(shí)施以健康教育為主的綜合性防控措施才能有效控制艾滋病的流行。(科技日?qǐng)?bào) 記者張佳星)
