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Montgomery及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行移植手術(shù)。圖片來(lái)源：JOECARROTTA
“這并不是科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，只是倫理學(xué)突破，但具有明顯的預(yù)示性臨床意義?！?/p>
對(duì)于全球首例將豬腎植入人體的器官移植手術(shù)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所教授、《中華器官移植雜志》總編輯陳忠華作出上述評(píng)價(jià)。
10月19日，美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科教授Montgomery團(tuán)隊(duì)宣布，他們成功將基因編輯后的豬腎移植給了一名腦死亡者。移植術(shù)后，無(wú)超急性排異反應(yīng)，產(chǎn)生尿液、肌酐水平下降，并正?！肮ぷ鳌绷?4個(gè)小時(shí)。
“效果甚至比我們預(yù)期的還要好。”試驗(yàn)結(jié)束后，Montgomery 興奮地表示。
諸多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，此例手術(shù)在器官移植發(fā)展史上具有重大里程碑意義，也為將來(lái)潛在的異種器官移植帶來(lái)希望，有望解決目前供體短缺的問(wèn)題。“圍觀(guān)”新聞的公眾也憧憬，或許以后人類(lèi)借此有望實(shí)現(xiàn)器官移植的供體“自由”。
不過(guò)，陳忠華告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，這并不是一次真正意義上的臨床異種移植，只能說(shuō)是一種介于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究之間的“亞臨床試驗(yàn)”——有相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)護(hù)人員在一例已經(jīng)腦死亡但還有人工呼吸機(jī)供氧、有良好循環(huán)狀態(tài)的受試者身上進(jìn)行的異種器官移植亞臨床試驗(yàn)。這一特殊模型的建立和試驗(yàn)研究是非人靈長(zhǎng)類(lèi)試驗(yàn)與臨床研究之間必不可少的“橋梁”。
器官供體缺口巨大
當(dāng)今，器官移植已經(jīng)被社會(huì)普遍接受，它是解決很多終末期器官功能衰竭問(wèn)題非常有效的手段，使成千上萬(wàn)生命垂危的病人擺脫了死亡陰影，生命得以延續(xù)。
“隨著有效安全的免疫抑制劑在臨床的推廣使用，器官移植工作開(kāi)展得越來(lái)越普及，特別是心肝腎的移植數(shù)量更是逐年遞增?！北本┐髮W(xué)第三醫(yī)院普外科主任醫(yī)師修典榮在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪(fǎng)時(shí)表示，該院最長(zhǎng)一例肝移植患者已經(jīng)正常存活21年，并且免疫制劑的使用達(dá)到了幾乎可以忽略的劑量。
遺憾的是，國(guó)內(nèi)外器官移植的缺口巨大。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)每年超過(guò)30萬(wàn)人的器官出現(xiàn)衰竭，有移植手術(shù)需求，但受器官來(lái)源、經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)療條件的限制，每年僅有約1萬(wàn)人能夠接受移植手術(shù)。
據(jù)中國(guó)器官移植發(fā)展基金會(huì)理事長(zhǎng)黃潔夫介紹，自2015年1月1日起，我國(guó)公民自愿器官捐獻(xiàn)成為國(guó)內(nèi)器官移植唯一器官合法來(lái)源?！半m然近幾年公民自愿器官捐獻(xiàn)的數(shù)量每年以20%的速度增長(zhǎng)，但依然無(wú)法滿(mǎn)足患者的需求?！?/p>
異種移植能否成功逃避超急性排斥反應(yīng)
“如果能將基因編輯過(guò)的通用型無(wú)菌動(dòng)物器官移植給人類(lèi)，勢(shì)必會(huì)大大改善器官供體短缺的局面?！标愔胰A表示，因豬的器官大小，比如心臟、腎臟、肝臟等與人類(lèi)相似，有可能發(fā)揮類(lèi)似的功能替代作用。而且豬是經(jīng)濟(jì)型可量產(chǎn)動(dòng)物，因此被視作理想的器官供體來(lái)源。
但人與豬的不同之處在于，豬比人多一種蛋白酶，這種蛋白酶可以把α-Gal基因置于細(xì)胞表面的分支糖鏈上，使人體免疫系統(tǒng)把α-Gal作為攻擊的信號(hào)。
“這也是異種器官移植面臨的最大問(wèn)題之一 ——超急性排異反應(yīng)?！标愔胰A表示，所謂的超急性排異反應(yīng)是指在器官移植后，以分鐘和小時(shí)為計(jì)、隨之而來(lái)的急性排異反應(yīng)。
不過(guò)，基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，似乎給異種器官移植帶來(lái)了“曙光”。
早在2003年，美國(guó)Revivicor公司便創(chuàng)造了世界上第一個(gè)敲除α-Gal的克隆轉(zhuǎn)基因豬。而此次手術(shù)使用的豬，正是用基因技術(shù)敲除了會(huì)引起免疫排斥的α-Gal基因的豬。
修典榮表示，此次手術(shù)的確顯示，敲除α-Gal后能夠逃避超急性排斥反應(yīng)。但引起超急性排斥反應(yīng)的靶點(diǎn)卻不只α-Gal，還有CMAH基因、β4GalNT2基因和ASGR1基因等?！皩⑾嚓P(guān)基因都敲除，或許才能把異種移植超急性排斥反應(yīng)降到最低。”
此外，肝臟功能復(fù)雜，僅以蛋白合成來(lái)說(shuō)，動(dòng)物肝臟合成的白蛋白與人白蛋白并非完全相同。因此，在修典榮看來(lái)，真正實(shí)現(xiàn)異種移植還需要進(jìn)一步研究。
主要是倫理學(xué)的突破
對(duì)于相關(guān)媒體將其稱(chēng)為“世界首例”，陳忠華持保留意見(jiàn)。
他認(rèn)為，此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚未經(jīng)過(guò)同行評(píng)議，也尚未在正式醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表。就媒體提供的有限信息而言，只能說(shuō)是一種比頂級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（非人靈長(zhǎng)動(dòng)物）更高一級(jí)的新模型的建立。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心官網(wǎng)上也注意到，此次手術(shù)并不是將轉(zhuǎn)基因豬的腎直接移植到人體內(nèi)，而是附著在受試者的大腿上部、腹部外的血管上，并蓋有保護(hù)罩以便進(jìn)行觀(guān)察和腎組織取樣。研究者在54小時(shí)后撤掉了受試者的呼吸機(jī)，標(biāo)志著試驗(yàn)結(jié)束。
“這種模型統(tǒng)稱(chēng)為在體灌流術(shù)，已經(jīng)無(wú)限接近于體內(nèi)移植?！标愔胰A說(shuō)，早在2018—2019年，他就在美國(guó)移植大會(huì)上與Montgomery針對(duì)這一亞臨床模型及研究進(jìn)行過(guò)深入討論，并向國(guó)內(nèi)同行進(jìn)行了詳細(xì)通報(bào)。同時(shí)，他也在國(guó)內(nèi)相關(guān)移植中心進(jìn)行了周密部署。“去年底，我們就已經(jīng)完成了周密策劃和相應(yīng)的準(zhǔn)備工作?！?/p>
陳忠華認(rèn)為，在醫(yī)療技術(shù)上，這種手術(shù)并不難，而為何2~3年后才得以實(shí)現(xiàn)，其中最重要的原因就是，倫理學(xué)障礙以及知情同意前提下的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)的尋找和征集。
在美國(guó)，腦死亡是終止治療的法定標(biāo)準(zhǔn)。而我國(guó)腦死亡臨床判定雖已有了自己的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范，但普及性應(yīng)用仍然缺乏相應(yīng)的政策、法規(guī)、法律支撐。
北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文學(xué)院副教授張迪告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，異種器官移植的安全性問(wèn)題還需考慮跨物種感染對(duì)個(gè)體和人群健康的影響。
比如，有研究顯示，有些動(dòng)物攜帶的病毒、細(xì)菌病原體在攜帶者體內(nèi)不發(fā)病，但對(duì)人類(lèi)也許是致命的，也可能與人體病毒基因重組產(chǎn)生新的病毒導(dǎo)致疫病的產(chǎn)生和流行。而這不僅會(huì)影響受者個(gè)體健康，還可能會(huì)威脅人群健康。
此外，跨物種移植還涉及人類(lèi)尊嚴(yán)、人格同一性、技術(shù)可及性和動(dòng)物福利等問(wèn)題?！爱惙N移植的受者可能認(rèn)為，自己不再是人類(lèi)、不再是以前的自己，變成了另一個(gè)人或物種?！睆埖险f(shuō)。
“我們不可能永遠(yuǎn)停留在實(shí)驗(yàn)室”
當(dāng)然，器官移植是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，除供體短缺問(wèn)題，還有高昂費(fèi)用、急性排斥反應(yīng)、免疫抑制劑使用的副作用以及免疫抑制劑使用后的感染問(wèn)題。
“有的患者器官移植后長(zhǎng)期效果滿(mǎn)意，但也有患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)疾病復(fù)發(fā)問(wèn)題。此外，移植后患者的長(zhǎng)期管理隨訪(fǎng)也不容忽視?！毙薜錁s說(shuō)，任何科技的發(fā)展在給人類(lèi)帶來(lái)進(jìn)步的同時(shí)，都會(huì)產(chǎn)生新的問(wèn)題，雖然還不能預(yù)測(cè)動(dòng)物器官最終應(yīng)用到臨床會(huì)產(chǎn)生哪些問(wèn)題，但應(yīng)該提前做好相關(guān)科學(xué)研究，并討論技術(shù)所引發(fā)的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題。比如，動(dòng)物器官植入人體后的長(zhǎng)期反應(yīng)如何、動(dòng)物基因?qū)θ梭w的長(zhǎng)期影響到什么程度。
“但我們不可能永遠(yuǎn)停留在實(shí)驗(yàn)室，總要邁出一步?！标愔胰A表示，科技的每一次重大進(jìn)步必然會(huì)對(duì)倫理道德提出更高的要求，而倫理道德的高標(biāo)準(zhǔn)又指引科學(xué)技術(shù)朝著正確方向邁進(jìn)，但最終目的都為人類(lèi)健康服務(wù)。（《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2021-10-26 第1版 要聞)記者 張思瑋）
