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相比于注射類疫苗,口服類疫苗主要有3方面優(yōu)勢:激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng);可以激活黏膜免疫;相比于注射,口服方式要方便許多,普及接種速度更快,人們的依從性更高,而且也不需要專業(yè)人員進(jìn)行接種。
近日,在《自然》子刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究中,我國學(xué)者通過對大腸桿菌進(jìn)行基因工程改造,設(shè)計(jì)了一種細(xì)菌衍生的口服類腫瘤疫苗,該疫苗在小鼠多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤療效。
什么是口服類腫瘤疫苗?口服類腫瘤疫苗有哪些優(yōu)勢,能解決患者什么問題?科技日報(bào)記者就此專訪了上述研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人之一、中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍。
口服類疫苗優(yōu)勢明顯但開發(fā)難度大
“小時(shí)候吃的糖丸疫苗,實(shí)際上就是一種針對脊髓灰質(zhì)炎的口服類疫苗?！甭檹V軍說,有研究論文報(bào)道,目前科學(xué)家正在研發(fā)的口服新冠疫苗已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中初步獲得顯著效果。
相比于注射類疫苗,口服類疫苗主要有3方面優(yōu)勢。
首先,口服類疫苗激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng)?！白⑸漕愐呙缫话阒荒芡ㄟ^注射部位周邊的引流淋巴結(jié)進(jìn)行免疫刺激,這個(gè)范圍相對有限。而腸道實(shí)際上含有機(jī)體70%左右的免疫細(xì)胞,是體內(nèi)最大的免疫器官之一。假如能夠通過口服疫苗的方式,對腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行刺激,這樣激活的免疫反應(yīng)會(huì)非常強(qiáng)。”聶廣軍說。
“理論上,受到疫苗刺激的免疫細(xì)胞數(shù)量越多,激活的免疫反應(yīng)就會(huì)越強(qiáng),最終對機(jī)體的保護(hù)作用也就越強(qiáng)。就口服類腫瘤疫苗而言,疫苗激活的免疫細(xì)胞越多,對腫瘤細(xì)胞的抑制作用就越強(qiáng),治療效果可能就越好?！甭檹V軍解釋道。
“當(dāng)然,免疫系統(tǒng)的過度激活也是一種潛在的風(fēng)險(xiǎn),因此需要臨床前研究和臨床試驗(yàn)來確定口服類疫苗的劑量,確保免疫反應(yīng)處在機(jī)體能夠承受的范圍內(nèi)?！甭檹V軍補(bǔ)充道。
其次,口服類疫苗可以激活黏膜免疫,刺激機(jī)體產(chǎn)生一種特殊的抗體IgA,這種抗體主要分布在黏膜部位,比如消化道、呼吸道。聶廣軍告訴記者:“黏膜免疫其實(shí)是身體形成的針對病原微生物的一道防線,因此對通過腸道或呼吸道侵入的病原微生物,防范作用更強(qiáng),黏膜免疫正是注射類疫苗所缺乏的?！?/p>
“但是,對于口服類腫瘤疫苗來說,這種黏膜免疫的意義還有待進(jìn)一步研究和探索?！甭檹V軍提道。
再者,口服類疫苗在實(shí)際應(yīng)用方面也有一定優(yōu)勢?！跋啾扔谧⑸?口服方式要方便許多,普及接種速度更快,人們的依從性更高,而且也不需要專業(yè)人員進(jìn)行接種,對社會(huì)資源的消耗會(huì)低很多?！甭檹V軍說。
“但口服類疫苗在其技術(shù)開發(fā)方面的難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射類疫苗,面臨的挑戰(zhàn)更多?！甭檹V軍說。
聶廣軍介紹,其課題組長期關(guān)注利用納米技術(shù)和生物技術(shù)開發(fā)治療腫瘤的新方法,因此在口服類疫苗技術(shù)體系方面,他們選擇了腫瘤疫苗作為突破點(diǎn)。
制造“細(xì)菌機(jī)器人”克服兩大挑戰(zhàn)
聶廣軍告訴記者,口服類疫苗研發(fā)主要有兩大挑戰(zhàn):一是疫苗需要克服復(fù)雜的消化道環(huán)境。胃酸以及各種消化食物的酶等可能導(dǎo)致疫苗在抵達(dá)腸道前就被降解了。二是疫苗需要通過腸道上皮屏障。疫苗的主要成分是抗原,也就是蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)這種物質(zhì)很難有效透過上皮屏障,因而也就無法激活分布在上皮屏障之下的免疫細(xì)胞。
如何克服這些挑戰(zhàn)呢?答案是制造“細(xì)菌機(jī)器人”。
聶廣軍告訴記者,研究團(tuán)隊(duì)將大腸桿菌進(jìn)行了基因改造,經(jīng)過基因改造的大腸桿菌能在腸道內(nèi)自己產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡——細(xì)菌外膜囊泡(OMV),OMV就像卡車一樣,會(huì)把載有的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細(xì)胞附近,從而將這些腫瘤抗原傳遞給免疫系統(tǒng),激活體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。聶廣軍團(tuán)隊(duì)把這種按照他們的設(shè)計(jì)在體內(nèi)自主工作的大腸桿菌稱為“細(xì)菌機(jī)器人”。
“細(xì)菌機(jī)器人”是口服類腫瘤疫苗的核心組成,它們能在腸道內(nèi)不斷產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV。這一方面會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)抵御腫瘤,但另一方面,不斷的免疫刺激也會(huì)導(dǎo)致免疫耗竭和耐受。
為消除這個(gè)隱患,研究者給腫瘤抗原基因加了一個(gè)“響應(yīng)性開關(guān)”,有了這個(gè)開關(guān),“細(xì)菌機(jī)器人”只有在阿拉伯糖(一種糖類物質(zhì))存在的情況下,才進(jìn)行腫瘤抗原基因的表達(dá)。這樣,就可以通過口服阿拉伯糖的方法對“細(xì)菌機(jī)器人”的腸道內(nèi)行為進(jìn)行控制,讓它不至于失控。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中,研究人員在小鼠口服“細(xì)菌機(jī)器人”24小時(shí)后,會(huì)給小鼠喝一些“糖水”。
采用口服“細(xì)菌機(jī)器人”的方式在腸道原位產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV,不僅解決了上皮屏障難以逾越的問題,也克服了復(fù)雜消化道環(huán)境帶來的困難?！白畛?我們采用了直接口服OMV的方式,但發(fā)現(xiàn)OMV無法高效地抵達(dá)腸道部位,因此才考慮口服‘細(xì)菌機(jī)器人’的方式。因?yàn)?相比OMV,大腸桿菌本身就是腸道定植菌群,耐受程度更高?！甭檹V軍表示。
“不過,這些‘細(xì)菌機(jī)器人’在腸道內(nèi)的存活時(shí)間是有限的?！甭檹V軍告訴記者,據(jù)他們觀察,在口服72小時(shí)后,這些“細(xì)菌機(jī)器人”就會(huì)被排泄掉或被降解掉;此外,沒有阿拉伯糖這種糖類物質(zhì)存在,“細(xì)菌機(jī)器人”就和腸道內(nèi)的其他共生細(xì)菌一樣。
“從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來看,這種基于‘細(xì)菌機(jī)器人’的口服類腫瘤疫苗,沒有明顯副作用。在人體內(nèi)的情況還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。”聶廣軍說。
談及口服類腫瘤疫苗的適用人群,聶廣軍表示:“從口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的經(jīng)驗(yàn)來看,絕大多數(shù)人都能接受口服類疫苗接種。當(dāng)然,口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗是預(yù)防疾病的,而我們要做的口服類腫瘤疫苗,是用來治病的,使用者是患者。我們要結(jié)合患者對疫苗的耐受程度,對疫苗的劑量進(jìn)行嚴(yán)格控制。是否有特定人群不適合口服類疫苗,還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證?！?/p>
腫瘤疫苗是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的重要手段
隨著時(shí)代發(fā)展,抗腫瘤理念和手段都在不斷進(jìn)步。最初的手術(shù)、放療、化療等手段都是一種治療方式對應(yīng)大部分患者,屬于“粗獷式的治療”。后來,又發(fā)展出以靶向治療為代表的精準(zhǔn)治療,這是一種藥物對應(yīng)一小部分患者。
“近10年來,個(gè)體化治療的呼聲不斷提高,也就是每個(gè)患者能對應(yīng)一種治療方式?！甭檹V軍認(rèn)為,腫瘤疫苗就是非常有前景的一種個(gè)體化治療?！耙?yàn)槊總€(gè)患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的基因突變都不一樣,也就是腫瘤抗原信息都是獨(dú)一無二的。利用這些患者獨(dú)一無二的腫瘤抗原制作出來的腫瘤疫苗也就只適用于患者本人,是真正的個(gè)體化治療?！甭檹V軍相信,隨著抗原鑒定手段以及遞送技術(shù)的發(fā)展,腫瘤疫苗肯定會(huì)應(yīng)用在臨床治療當(dāng)中,而且依靠技術(shù)進(jìn)步及醫(yī)保政策提供的相應(yīng)支持,腫瘤的個(gè)體化治療成本也一定會(huì)大大降低。
聶廣軍預(yù)測,注射類腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用在未來2—5年內(nèi)可以成為現(xiàn)實(shí)?！翱诜惸[瘤疫苗還是新技術(shù),需要一定時(shí)間來開發(fā)和優(yōu)化。我們有信心,在不遠(yuǎn)的將來,口服類腫瘤疫苗可以變成人類戰(zhàn)勝惡性腫瘤的一個(gè)殺手锏?！彼f。
聶廣軍表示,接下來課題組的工作主要集中在兩方面:一是對基于“細(xì)菌機(jī)器人”的口服類疫苗系統(tǒng)進(jìn)一步完善,在更多的腫瘤抗原和模型中驗(yàn)證效果,抓緊推進(jìn)其轉(zhuǎn)化落地;二是利用“細(xì)菌機(jī)器人”嘗試輸運(yùn)其他疾病的疫苗,甚至是藥物,比如針對胃腸道病原微生物的疫苗、針對腸炎的藥物等,進(jìn)一步拓展其應(yīng)用范圍。(科技日報(bào) 記者代小佩)
