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中國科學(xué)院院士季維智。 云南中科靈長類生物醫(yī)學(xué)重點實驗室供圖
深耕靈長類生殖與發(fā)育生物學(xué)40年，中國科學(xué)院院士、昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長季維智的研究成果頻現(xiàn)，在業(yè)內(nèi)激起了不小的波瀾。2010年，他帶領(lǐng)的研究小組成功培育出中國首例轉(zhuǎn)基因獼猴；2014年在Cell發(fā)表的基因編輯猴論文被評為人類疾病模型建立的里程碑性工作，入選2014年世界十大科技進展、2014年Cell最佳論文、2014 年世界最成功的8大事件之一；2021年發(fā)表的全球首例人猴嵌合胚胎被Nature、Cell雜志評選為“2021年最佳科學(xué)圖片”。
成功培育我國首只轉(zhuǎn)基因猴
在靈長類生殖與發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，季維智算得上是“拓荒者”。上世紀70年代，老一輩科學(xué)家提出靈長類動物研究對生命科學(xué)有重要意義。這對正在上大學(xué)的季維智產(chǎn)生了重要影響。畢業(yè)后，他選擇到我國最早建立獼猴基地的中科院昆明動物研究所工作，開始了靈長類生殖生物學(xué)的研究。
與嚙齒等實驗動物相比，靈長類動物生殖周期長，且在昆明動物研究所沒有人做過這類研究，研究工作舉步維艱。頂著壓力和困難，季維智從養(yǎng)猴子的基礎(chǔ)工作做起，堅定選擇了這條科研路?！巴ㄟ^長期的努力，我們逐漸弄清楚季節(jié)、激素、年齡以及胚胎培養(yǎng)成分影響靈長類胚胎發(fā)育的機制，建立了體外培養(yǎng)體系?！奔揪S智說。
靈長類動物在生理及行為學(xué)方面與人類高度相似，人類疾病的靈長類動物模型對探索疾病致病機理和治療有重要意義。但由于靈長類動物復(fù)雜的生理機制，基因修飾技術(shù)在靈長類動物上的應(yīng)用很困難。從2005年開始，基于對靈長類動物生殖生理的長期研究和建立的系統(tǒng)生殖技術(shù)體系，季維智團隊用時3年成功獲得基因編輯猴，成為當時中國第一家、國際第三家實現(xiàn)靈長類動物基因編輯的實驗室，為后續(xù)靶向基因編輯技術(shù)在靈長類的應(yīng)用打下基礎(chǔ)。
在此項成果基礎(chǔ)上，季維智團隊與其他實驗室合作，啟動了靶向基因編輯技術(shù)建立靈長類動物模型的研究。2014年國際上首次報道食蟹猴和獼猴基因編輯模型，我國在該領(lǐng)域激烈的國際競爭中處于領(lǐng)先地位，被評價為里程碑式的突破。基因編輯猴模型解決了其他動物模型中無法回答的致病機理問題。
構(gòu)建動物模型解決人類復(fù)雜疾病
2012年，退休后的季維智創(chuàng)建了云南中科靈長類生物醫(yī)學(xué)重點實驗室，繼續(xù)進行靈長類研究。在前期研究成果支撐下，2014年以后，季維智團隊圍繞靈長類胚胎早期發(fā)育過程中的一些重大事件，以及復(fù)雜疾病的靈長類動物模型建立，為疾病機制的探索和治療提供了可靠基礎(chǔ)。
Rett綜合征是X染色體上MECP2基因缺失導(dǎo)致的女性疾病。該致病基因在1999年被發(fā)現(xiàn)后已建立了多個嚙齒類動物模型。然而，由于嚙齒類動物與人類物種差異太大，所獲得的模型表型與病人有較大差異。利用基因編輯，季維智團隊建立了RTT猴模型，其表型與病人高度相似。發(fā)現(xiàn)了MECP2基因的缺失導(dǎo)致多個腦區(qū)早期發(fā)育異常，對RTT綜合征的致病機理和早期治療有重要參考價值。
這樣的案例還有很多。針對早衰癥這種罕見的遺傳疾病，季維智團隊首次成功構(gòu)建了單堿基基因編輯技術(shù)建立的早衰癥的猴模型，很好再現(xiàn)了患者臨床和細胞分子表征，并可從分子、細胞和組織器官水平解析細胞衰老如何引發(fā)機體衰老的過程和機理，有力推動人類早衰癥發(fā)病機制和基因治療的研究。
此外，季維智還帶領(lǐng)團隊開發(fā)了人體外胚胎三維培養(yǎng)體系，首次繪制了人原腸前胚胎的發(fā)育全景圖譜；首次實現(xiàn)了食蟹猴胚胎體外20天的培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了靈長類原腸運動的重要科學(xué)事件。
2006年至今，季維智在Cell、Nature和Science等著名雜志發(fā)表SCI論文100余篇，2017年當選中國科學(xué)院院士，2021年當選歐洲科學(xué)院院士，系列研究成果為中國靈長類研究國際化并躋身世界先進行列發(fā)揮了重要作用。他表示，基礎(chǔ)研究沒有終點，接下來，團隊將繼續(xù)在生殖發(fā)育的前沿理論上有所完善和突破，在復(fù)雜疾病治療上找到新的治療方法。同時，發(fā)揮“傳幫帶”作用，鼓勵青年人才大膽創(chuàng)新，為科研作出新的更大貢獻。（昆明日報 記者張怡）
